1999年8月，在上海优秀中学生航天夏令营中进行培训，2000年，黄圣依与母亲在徐家汇逛商店时，被星探发掘，随后参加了上海有线电视台第2届羽西之梦MJ主持人大奖赛，并获得最佳上镜奖及年度大奖两项奖杯 ，7月份就职于上海有线电视台《灿烂星河》栏目主持人。2001年，考入北京电影学院表演系。
2008年1月，主演电视剧《广府太极传奇》，饰演力克重重险阻开办女子拳馆的杨玉英；2月，在央视春晚舞台上献唱专辑主打歌《天天向上》 [14] ；2月，主演央视独播剧《日月凌空》，她在剧中扮演谢瑶环，与刘晓庆饰演的武则天有不少对手戏；4月，获得福布斯中国名人盛典“2008年度卓越名人奖”；7月，发行首张个人专辑《黄圣依同名专辑》，该专辑获得第六
届东南劲爆音乐榜劲爆传媒推荐年度唱片奖；同年主演中日合拍电视剧《东京生死恋》。
2009年1月，在央视春晚上以“春姑娘”的形象独唱歌舞音乐剧《森林舞会》；2月，在年度献礼电影《建国大业》中扮演一名延安战地播音员；3月，出演好莱坞科幻片《巫山历险记》饰演UFO女猎手希拉；9月，在成都首次开起万人演唱会；12月，发行第二张个人专辑《选美everyday》，获得了音乐大典年度最受欢迎女歌手奖项，在歌曲《东风》中，她还借鉴了台湾高山族的原生态唱法 ；同年，黄圣依所在的影视公司“巨力”正式上市。
2010年，黄圣依宣布拥有巨力影视传媒30%股份，职位为执行总裁。4月上映主演的电影《寻找刘三姐》，黄圣依在片中重塑当年黄婉秋塑造的人物形象“刘三姐”。
2011年6月，她在上海电影节上宣布成立“巨力圣依”影视传媒；9月，主演电影《白蛇传说》，饰演敢于为爱牺牲的千年蛇妖白素贞，该片上映后以2.29亿元的票房成为2011年中国内地国庆档票房冠军，海外上映首周以1689万美元的票房获得全球票房榜周冠军，并创下近10来华语电影海外版权出售记录。此外，该片还在多个国际电影节上展映；在第69届威尼斯电影节红毯上，黄圣依以一件上亿元的民族风“天珠装”亮
相。
2012年，主演文艺片《女人如花》，片中黄圣依突破形象出演一名民国时期的妈妈，该片在IMDB评分最高时达8.3分，并获得第七届摩纳哥国际电影节最佳影片奖。
2013年，旗下公司“巨力圣依”首次投资出品电视剧《第22条婚规》，黄圣依担任主演兼老板，收获了不错的收视成绩。同年6月29日，发行由李偲菘制作的专辑《Facing Love》。
2014年，参加江苏卫视真人秀节目《明星到我家》，以外冷内热真实自然的性格获得好评。同年，主演中韩合拍文艺片《我在路上最爱你》，饰演一位靠酒吧赚钱维持生计的都市女子；此外她还演唱了电影的主题曲《三天三夜》。
2015年，凭借电影《冰封：重生之门》获得第15届华鼎奖“最佳电影女主角”奖项。同年特别出演战争影片《大轰炸》，片中与阿德里安·布劳迪饰演一对战地恋人。
2017年，在温哥华产下二子后复出，投身古装清宫戏《少帝康熙》及都市剧《新围城》的拍摄。并且首次尝试音乐创作，于同年11月发行自己作词作曲的单曲《自己的幸福》。
2018年，与大儿子杨安迪一同录制了亲子真人秀《妈妈是超人第三季》，两人真实温暖的相处模式收获了大家的关注和喜爱。同年10月1日亮相巴黎时装周，芭莎男士对她本次时装周之行进行了全面跟踪报道。11月，她主演的电影《冰封侠：时空行者》上映，与甄子丹再度携手合作。
2019年，2月担任《国家宝藏第二季》“收官之夜国宝盛典”的特展讲解员，演绎音乐剧《国宝一夜》；同年特别出演电视剧《鬓边不是海棠红》饰演女土匪古大犁。