2004年，还在中央戏剧学院读大三的李悦溪被导演平江锁金选中，出演何赛飞、刘诗诗主演的爱情悬疑剧《月影风荷》，在剧中饰演活泼浪漫、为爱无私奉献的善良女孩姚晓越，自此开始演艺事业。
2006年3月，李悦溪在毕业大戏《借我一个男高音》中饰演女一号麦琪；7月，领衔主演周友朝执导的战争影片《迅雷之旅》，在片中饰演肖海韵；9月，再度合作导演平江锁金，与何家劲、斯琴高娃共同主演战争传奇剧《飞花如蝶》，在剧中饰演仇青凤。
2007年，搭档孙海英、殷桃，联袂出演夏钢、毛卫宁、付小健联合执导的当代涉案剧《警察故事》，在剧中饰演警察岳岚；随后，与包贝尔合作，主演檀冰、李宝琪执导的电影《愤怒的钢琴》，在片中饰演女一号张雅林。
2008年2月，领衔主演张峰执导的反腐题材剧《黑白人生》，在剧中饰演陈佳。6月，与谷智鑫、温峥嵘合作，联袂出演安建执导的犯罪悬疑剧《国家机密2》，在剧中饰演女一号石慧。7月，参演杰夫执导的商战悬疑剧《兄弟无间》，在剧中饰演女一号阿洛。同年，领衔主演龚力执导的电影《落第秀才》，在片中饰演女一号钱小小。
2009年，搭档李幼斌、刘佳，联袂出演穆德远执导的谍战剧《密战》，在剧中饰演燕子；同年，参演黄经伟执导，廖学秋、傅艺伟主演的现代情感剧《蜗居时代》，在剧中饰演于菲菲。
2010年6月，与颜丙燕、耿乐联袂出演雷献禾执导人物传记题材剧《远山的红叶》，在剧中饰演孙静；同年，参演陈立军执导，梁静、何政军主演的近代革命题材剧《梨花似雪》，在剧中饰演周彩；同年，客串虎子执导的战争悬疑剧《最后征战》。
2011年，在王奕苏执导的革命战争剧《将军日记》中饰演赖传珠第二任妻子孙湘；同年，参演万盛华执导的战争题材剧《硝烟背后的战争》，在剧中饰演敌工小组地方联络员、八路军战地医疗队医生曹顺花。
2012年，领衔主演冯新民执导的革命历史题材电影《丁香》，在剧中饰演解放前夕牺牲在雨花台的革命烈士丁香；5月，搭档张玉嬿、章申共同主演杨玄、龙真执导的年代爱情剧《桃花劫》，在剧中饰演赵美瑶；同年，在万盛华执导的革命历史题材剧《开国》中饰演一名纺织厂美丽女工吴秀梅。
2013年，客串刘恺、张寒冰联合执导的当代都市《爸爸快长大》；11月，搭档刘永生、王馨悦，联袂出演吕祖松执导的公安题材剧《九命刑警》，在剧中饰演张琳。
2014年，参演高翊浚执导，范冰冰领衔主演的古装历史剧《武媚娘传奇》，在剧中饰演痴情善良的太子妃苏玫，李悦溪在剧中的表现受到了广泛关注。
2015年，与奇道、徐翠翠共同主演刘涛执导的的抗战剧《血战到底之壮丁也是兵》，在剧中饰演性格泼辣、心地善良、坚强勇敢的田嫂子。
2016年，参演郑晓龙、刘雪松执导，张嘉译、王珞丹主演的都市医疗剧《急诊科医生》，在剧中饰演经验丰富、沉稳干练的急诊科护士林雯。
2017年3月，参演余丁执导，张译、殷桃、陶泽如主演的都市商业剧《鸡毛飞上天》。
2018年11月，搭档海陆、纪凌尘等出演的近代传奇剧《末代厨娘》。
2019年1月，参演刘雪松执导，黄景瑜、王丽坤领衔主演的都市情感剧《三生有幸遇上你》； 4月，与韩栋、徐梵溪、马秋子联袂出演近代传奇剧《张库大道》，在剧中饰演有情有义的梨园名伶一片红。