2006年，陈意涵出演了个人的第一部电影作品，其在现代剧情片《单车上路》中饰演了台湾原住民女孩阿妹，而她也凭借此片获得了第7届华语电影传媒大赏评委会的关注；随后，陈意涵签约经纪公司并正式进入演艺圈发展；同年，她还完成了个人的首部内地影视作品，其在赵宝刚执导的都市青春励志剧《奋斗》中饰演了家室优越却古灵精怪的可爱女孩方灵珊；而陈意涵也凭借此角色获得了“小灵仙”的称号，并因此被更多的内地观众所认识。
2007年，陈意涵出演的现代爱情片《刺青》在台湾地区上映；同年，她还主演了校园爱情偶像剧《我要变成硬柿子》，其在剧中饰演的是四A班女王孙诗诗。
2008年，陈意涵担任了饶雪漫小说《离歌》的书模；并在改编自该小说的电视电影《马卓》中饰演了女主角马卓；同年，她还出演了抗日谍战剧《长江一号》。
2009年，陈意涵与周渝民、赵又廷、张钧甯联袂主演了蔡岳勋执导的动作警匪偶像剧《痞子英雄》，其在剧中饰演了个性十足，却又在爱情和亲情之间左右为难的女主角陈琳；而她则凭借该剧赢得了颇高的人气与关注度，并获得了韩国首尔国际电视剧奖最佳女演员提名；同年，她还与彭于晏、陈妍希合作主演了郑芬芬执导的现爱情励志电影《听说》，并在片中饰演了乐观坚强的都市女孩秧秧，而陈意涵也凭借该片获得了第12届台北电影节最佳女主角的荣誉。
2010年，陈意涵与王艳、刘德凯、陈楚河联袂主演的古龙武侠剧《新流星蝴蝶剑》在内地播出，其在剧中饰演了纤细柔美、善良多情却又命运多舛的女主角孙蝶，而这也是陈意涵的古装处女作；同年，她还领衔主演了都市爱情喜剧《恋爱SOS》。
2011年，陈意涵与崔始源、李东海等人合作主演了现代爱情励志剧《华丽的挑战》，其剧中饰演了命运坎坷的少女宫囍；同年，她还与胡歌、陈柏霖联袂主演了都市时尚偶像剧《摩登新人类》，并在剧中饰演了善良开朗且乐观向上的女主角夏红果。
2012年，陈意涵与众多艺人合作出演了都市爱情片《爱LOVE》，其片中饰演的是为人低调且与世无争的宜珈，而她则凭借该片首次获得了台湾电影金马奖最佳女配角提名；随后，她还与陈柏霖搭档主演了科幻悬疑爱情片《骇战》，并在片中饰演了天真开朗却身患绝症的女主角李澄湘；12月29日，陈意涵推出了个人的首本散文写真书《北岛相遇》；年底，其与言承旭、陈妍希合作主演的古装爱情电影《花漾》在台湾上映。
2013年，陈意涵出演了爱情喜剧电影《爱情无全顺》，并在片中饰演了众宅男心中的女神，校花梁小琪；8月，她还在与阮经天、万茜、陈建斌等人合作出演的现代剧情片《军中乐园》中饰演了时而楚楚可怜、时而翻脸无情的阿娇 ，而其则凭借该片再次获得了台湾电影金马奖最佳女配角提名；年底，陈意涵还与薛凯琪、杨子姗、余文乐等人联袂主演了爱情时尚喜剧片《闺蜜》 ，她在剧中饰演了遭遇未婚夫背叛的都市乖乖女希汶。
2014年，陈意涵主演的家庭情感偶像剧《亲情保卫战》在CCTV-8播出，剧中她饰演了外表娇小而不失坚忍，明眸顾盼间透出清纯的女主角瑞真真 [37] ；7月，其与江铠同、陈匡怡、徐冬梅等人联袂主演的都市青春励志剧《小时代之折纸时代》上线播出，而她在剧中则饰演了温和善良且却又从不气馁的第一女主角林萧，此外，陈意涵还领衔主演了爱情贺岁喜剧片《坏姐姐之拆婚联盟》。
2015年，陈意涵主演了爱情穿越片《新步步惊心》，并在片中饰演了聪明伶俐又独立自主，却意外穿越回清朝的现代小白领张小文（马尔泰若曦）；随后，其与众多艺人共同主演的都市情感片《咱们结婚吧》在全国上映；与此同时，她还参加了湖南卫视推出的真人秀节目《花儿与少年第二季》；同年，陈意涵还与郭涛搭档主演了都市爱情剧《爱情筑梦师》，而剧中她则饰演了来自台湾的90后美少女蒙依萌。
2016年，陈意涵先是主演了都市时尚爱情剧《火柴小姐和美味先生》，并在剧中饰演了耿直火爆却内心善良的美食家阮糖；随后，她又主演了喜剧悬疑动作片《我说的都是真的》；同年，陈意涵还领衔主演了《闺蜜2》 ；此外，她还出演了黑色喜剧片《枪炮腰花》；以及，参演现代美食剧《深夜食堂》的中文版。
2017年，陈意涵参加的明星推理综艺节目《明星大侦探第二季》第二案《唐人街传奇》上线播出；随后，她还与贾乃亮搭档主演了都市浪漫爱情剧《爱在星空下》，并在剧中饰演了乐观向上的泼辣姑娘孙小艾；同年，陈意涵还执导并领衔主演了浪漫奇幻爱情剧《幸福，近在咫尺》，而该剧也是她的导演处女作。
2018年，陈意涵与刘以豪搭档主演了现代浪漫爱情片《比悲伤更悲伤的故事》，该片于同年入选韩国釜山影展，陈意涵也在同期获得了在韩国举行的亚洲之星大赏亚洲面孔奖。
2019年10月9日，陈意涵丈夫与许富翔确定出演腾讯视频推出的亲密关系真情秀《幸福三重奏第二季》，而该节目则为观众呈现了几对嘉宾在婚姻中的幸福秘诀和二人世界相处的点点滴滴。