2003年，薛凯琪加入华纳唱片公司；2004年开始加入乐坛，于同年4月8日发行了第一张专辑《'F' Debut》。
2004年4月，她为了她的写真集“F-Trip”亲身到日本本州大阪取景拍照。同年，她被无线电视邀请参与电视剧《学警雄心》拍摄，成为女主角。5月5日，她推出《F Debut AVCD》，当中收录了《奇洛李维斯回信》的特别版《奇洛李维斯回信（真的回信了）》（与郭富城合唱）及及多首歌曲的MV。
2004年，23岁的薛凯琪于叱咤乐坛流行榜颁奖典礼凭《奇洛李维斯回信》一曲获得“专业推介 叱咤十大”第7位，其后在IFPI香港唱片销量大奖中获“最畅销本地女新人”。
2005年1月17日，发行《886 AVCD Single》，收录《886》、《南瓜车》及它们的MV。4月21日，发行第二张专辑《Funny Girl》，收录歌曲包括《男孩像你》、《小黑与我》。2005年下旬，她首套参演的电影《早熟》上映，该片由尔冬升执导。9月，她出演的第二部电影《挚爱》上映。
2006年2月，香港电影金像奖颁奖典礼候选名单公布，她凭《早熟》中的演出，入围第25届香港电影金像奖“最佳新演员”提名。6月下旬，薛凯琪首部喜剧电影《新扎师妹3》上映。7月，薛凯琪再次参演无线电视剧拍摄，由于将要拍摄另一电视剧《新不了情》；同月，她凭借《早熟》的演出获提名角逐第11届香港电影金紫荆颁奖典礼"最佳新演员"奖。
2007年6月12日，发行《"F" Best》。2008年1月30日，其首支国语主打《爱丽丝的第一次》派到电台。4月18日，首张国语专辑《It's My Day》发行，共收录十首国语歌曲，包括《我不需要Tiffany》、《爱丽丝的第一次》、《新不了情》等。7月，薛凯琪派出2008年第一首广东歌曲《剑龙在草地散步》，该曲是第二首方大同写给薛凯琪的广东歌曲。12月19日，发行专辑《Smile》。
2009年1月，薛凯琪为香港电台《太阳运划》设计Tee。3月，薛凯琪开始拍摄《廉政行动2009》其中三个单元及电影《人间喜剧》。3月20日，舞台剧《Last Smile, First Tear》推出DVD。4月19日，薛凯琪出席第二十八届香港电影金像奖颁奖典礼，并担任颁奖嘉宾。5月12日，薛凯琪参与《TVB 512再展关怀》四川大地震一周年纪念活动。5月至6月，开始拍摄由黄真真执导的电影《分手说爱你》。6月8日，薛凯琪派上单曲《叮叮车》。8月17日，薛出席8.8水灾关爱行动。9月11日，薛凯琪派上第二支单曲《微笑杀人事件》。10月3日，推出派台单曲《慕容雪》。10月16日，薛凯琪推出其首张2009年广东迷你专辑《Read Me》。10月26日，薛凯琪举行德福广场薛凯琪Read Me多面签唱会。10月下旬，薛凯琪到中国内地一个月拍《聊斋3》剧，11月拍毕。11月，应香港中文大学邀请，参与校园剧场《恋爱嘉年华》。
2010年，薛凯琪于年度叱吒乐坛流行榜颁奖典礼中，首次获得叱吒乐坛女歌手铜奖。其后，她在纽约中文电台热爆歌曲流行榜也获得“年度热爆女歌手银奖”，在SINA Music乐坛民意指数颁奖礼2009分别凭《叮叮车》获得“SINA MUSIC最高收听率二十大歌曲”及凭《慕容雪》获得“SINA MUSIC最高收视 MV 大奖”，在2009年度雪碧中国原创音乐流行榜凭《苏州河》获得“港台金曲奖”及“最具潜质歌手”。同年，她凭《分手说爱你》夺得“2010年越南电影节最佳女主角”、“明周演艺动力大奖2010香港最突出女演员”、“人气搜寻女演员奖”、香港演艺人协会17周年晚会暨演艺人2010杰出表现奖颁奖典礼的“电影杰出表现女演员奖”、第11届华语电影传媒大奖的“观众票选最受瞩目表现奖”。
2011年，她首度凭电影《分手说爱你》入围香港电影金像奖“最佳女主角”。2月14日，她于情人节推出《唇印》。3月至5月，她再度往北京拍摄《真爱谎言》。7月8日，薛凯琪推出EP《August Girl》。8月，她主演的电影《算吧啦，老豆！》在香港上映。
2012年，她出演的《烂赌夫斗烂赌妻》、《低俗喜剧》、《悬红》、《青魇》和《DIVA华丽之后》先后上映。2月1日，薛凯琪派出第一首派台作品《9:55pm》。4月5日，薛凯琪派出第二首派台作品《All You Need Is Me》。6月4日，派出第三首作品《倒刺》。6月29日，薛凯琪推出唱片《Filicious》 [18] 。7月8日，薛凯琪在红磡香港体育馆举行首个大型个人售票演唱会《Filicious Fiona in Concert 2012》。8月，薛凯琪正式宣布终止与由出道便开始合作的华纳唱片公司续约。9月4日，薛凯琪在“太阳文化一周年发布会”中宣布正式加盟黄柏高旗下的太阳娱乐文化（Suncity 818）。11月，薛凯琪在2012年第十二届全球华语歌曲排行榜获得香港地区杰出歌手奖。
2013年1月，香港电台十大中文金曲颁奖典礼终于让她再度踏上该颁奖台，获颁发“全年最佳进步奖银奖”。2月，薛凯琪凭电影《悬红》夺得澳洲2013“第三届金考拉国际华语电影节”的“最佳女演员”奖。3月，薜凯琪在“第九届劲歌王金曲金榜年度总选颁奖典礼”获颁发三个奖项，包括凭《冷笑话》夺得“粤语金曲奖”、“最受欢迎女歌手”及“卓越表现奖”。
2014年9月，薛凯琪二度踏上红馆，举办个人演唱会《Tonight Fiona Live 2014》。据香港媒体报道，薛凯琪2014年10月6日前往商台宣传下周推出的新碟《Tonight》，她透露新歌《最后最后》MV及微电影由她亲自操刀拍摄。至于唱片封套造型，她还会有新的构思。
2015年，与黄晓明、刘青云主演的动作悬疑电影《暴疯语》，于4月3日上映。
2016年，主演的电影《高跟鞋先生》于2月12日全国上映。浪漫爱情片《灯塔下的恋人》定于3月11日在内地公映。
2017年，喜剧冒险电影《闺蜜2：无二不作》定档8月4日暑期上映。
2019年，电影《犯罪现场》饰演杨见珊。
2020年2月，担任浙江卫视音乐教育实践节目《新声请指教》的新声班主任。