2001年，萧正楠从香港城市大学毕业，同年参加“太阳计划之优质乐坛接班人歌唱比赛”，获得冠军。
2002年，萧正楠签约李泽楷旗下Music Nation，成为公司力捧新人，并夺得2002年度十大中文金曲颁奖礼“最有前途新人奖金奖”、十大劲歌金曲颁奖曲礼“最受欢迎男新人金奖”、叱吒乐坛颁奖礼“叱吒乐坛生力军男歌手铜奖”、新城劲爆颁奖礼“劲爆新登场男歌手”和音乐先锋颁奖礼“男新人金奖”等奖项。
2004年，萧正楠被公司安排到北京发展，同年，萧正楠在李力持执导的中国内地剧《中华小当家》担任主角。
2005年，萧正楠主演李力持的贺岁喜剧电影《妃子笑》。2006年主演都市青春偶像剧《球爱俏佳人》。2007年，萧正楠与Music Nation约满，不再续约。
2008年，萧正楠回港成为无线电视旗下艺人，并于当年在《东山飘雨西关晴》里出演关浩长，这是他签约TVB之后的首套剧集。2009年在《宫心计》里出演李瀍，2010年在《公主嫁到》里出演饰演“妻管严”大驸马赵弘
2011年，他在《法证先锋III》中出演何正民；同年在中国内地剧《怪侠一枝梅》担任主角，饰演应无求。
2012年，萧正楠出演《拳王》《天梯》《大太监》《当旺爸爸》四部剧集。其中，在台庆剧《大太监》饰演大反派“凌添寿”，在《当旺爸爸》里饰逗比宅男演叶贵，戏中，他留着滑稽的冬菇头，穿着大背心、花裤衩，比着怂怂的剪刀手就敢出来表演，集憨直、可爱、脸皮厚于一身。凭借《当旺爸爸》“叶贵”一角提名MY AOD我的最爱颁奖典礼2012“我的最爱电视男配角”、“我的最爱出位人气王”、2012年万千星辉颁奖典礼“最佳男配角”及“飞跃进步男艺员”。
2013年，参演《仁心解码II》，饰演梁启荣，剧中萧正楠不惜牺牲形象以龅牙造型示人，不仅口齿不清，整天喷口水到对手身上，还在街头大唱情歌讨美女欢心；同年主演时代剧《巨轮》饰演罗威信，获得最佳男主角、最受欢迎男角色、飞跃进步男艺员等多项提名。
2014年11月，与黎耀祥、黄浩然、曹永廉、胡定欣等人合作主演的电视剧《名门暗战》在TVB播出。
2016年2月，参演《公公出宫》，饰演江湖骗子崔晋昇；8月30日，担任第一男主角的电视剧《巨轮2》播出。同年，主演时装剧《幕后玩家》。
2017年7月，主演了TVB新剧《超时空男臣》，在剧中饰演袁崇焕。
2018年3月，与陈凯琳、黄智贤等合作主演了TVB新剧《翻生武林》。5月，与马浚伟、胡定欣、刘心悠、马国明等合作出演企鹅影视与TVB共同打造的古装宫廷剧《宫心计2：深宫计》。