2000年，安以轩凭借偶像剧《麻辣鲜师》出道。
2003年，与陈坤、袁咏仪、林依晨等合作，主演了由王毓雅执导的动作喜剧片《中国功夫少女组》，安以轩饰演生性胆小的青春少女“黄依依”。
2004年5月24日，与郭品超、蓝正龙、张勋杰等共同主演的偶像剧《斗鱼》首播，安以轩在剧中饰演天真无邪的少女“裴语燕”，由此受到关注 ；7月底，安以轩出版了个人第一本写真书《我不乖》；9月29日，与郭品超、罗志祥、张勋杰等合作主演的偶像剧《斗鱼Ⅱ》上映。
2005年，与胡歌、刘亦菲、刘品言等联袂主演了由李国立执导的古装玄幻剧《仙剑奇侠传》，安以轩在剧中出演泼辣有力、古灵精怪的“林月如”，由此被内地观众熟识。
2006年7月4日，与黄晓明、孙海英、茹萍等人领衔主演的古装剧《大汉天子3》播出，安以轩饰演霍去病与秋蝉的女儿“霍祁连”；8月8日，与陆毅、赵薇、李威等共同主演的青春偶像剧《车神》首播，安以轩出演天生聋哑却心地良善的“欧阳倩”。
2007年1月10日，与陈道明、胡军、左小青等合作主演的历史剧《卧薪尝胆》播出，安以轩在剧中饰演古代四大美女之一的“西施”；5月13日，发行了转战乐坛的首张个人唱片《I’m天秤座》，并由此获得了第八届音乐风云榜港台地区最佳新人奖和9 2音乐先锋榜2007最受欢迎女新人提名；6月6日，与林峯、陈怡蓉、方中信领衔主演的时装爱情剧《爱情新呼吸》首播，饰演天真俏皮、不想受工作束缚的80后“范丽莎”；9月24日，与胡兵、傅淼、黄维德等共同主演的爱情偶像剧《超级男女》播出，安以轩饰演感情丰富、喜欢幻想的小说作家“杜小凤”。
2008年1月1日，与聂远、朱茵、钟欣桐等联合主演的武侠剧《雪山飞狐》播出，安以轩出演出尘脱俗、心地善良的“苗若兰”；1月21日，安以轩签约内地华谊兄弟时代文化经纪有限公司；2月11日，和冯绍峰、刘雪华等联袂主演的民国情感剧《芸娘》在上海电视台电视剧频道首播，并拿下当期收视冠军。安以轩在剧中饰演温柔善良、秀外慧中，执着而又隐忍的主人公“芸儿”。
2009年1月22日，与冯绍峰、伊能静、李彩桦等共同主演的民国情感剧《锁清秋》播出，安以轩扮演善良、聪明却又命运波折的女人“杜兰嫣” ；10月4日，与吴建豪、许玮甯、吴慷仁领衔主演的青春偶像剧《下一站，幸福》首播，饰演天性善良的便当妹“梁慕橙”，该剧连续19周获得台湾同时段收视冠军，安以轩也凭借该剧获得了Yahoo!奇摩搜寻2010电视剧女演员奖；10月23日，与邓超、刘竞等联袂主演的古装武侠剧《倚天屠龙记》首播，安以轩饰演风情万种、机灵剔透又足智多谋的“赵敏”。
2010年，参演了由冯小刚执导，葛优，舒淇，孙红雷等主演的爱情喜剧电影《非诚勿扰2》，并搭档陈楚生，为电影演唱了主题曲《爱过》 。
2011年1月1日，由鞠觉亮执导，张涵予、李宗翰、胡东等主演的古装剧《水浒传》播出，安以轩在剧中出演了北宋名妓“李师师”一角；1月4日，与杜淳、罗嘉良等领衔主演的古装言情穿越剧《古今大战秦俑情》播出，安以轩在剧中分饰三角；7月28日，安以轩在由张纪中执导的魔幻古装神话剧《西游记》中出演了嗜血女妖“白骨精”；9月30日，安以轩与冯绍峰、杨怡、吕一等共同主演的古装宫廷言情剧《后宫》（又名《好女春华》）播出，其饰演了为报恩而冒名入宫的乐工局女官“邵春华”。
2012年3月9日，与李承铉、黄一飞，洪剑涛等联袂主演的都市爱情喜剧片《结婚狂想曲》上映，安以轩饰演因患上婚前忧郁症而导致喜怒无常的恨嫁女“岳琳”；12月29日，安以轩搭档胡歌出演的都市单元剧《刷新之喜宴》播出 。
2013年7月17日，与孙艺洲领衔主演的都市励志剧《全民公主》播出，安以轩饰演一身傲娇公主病的富家女“周晓瞳”；10月22日，安以轩搭档于震主演的年代爱情剧《边关烽火情》首播，出演泼辣倔强的陕北女汉子“羊粪蛋”杨芬；11月22日，与吴彦祖、任达华、姚晨等主演悬疑电影《控制》上映，安以轩饰演沉浸于爱情的小女人“宓蜜”。
2014年6月2日，安以轩与严屹宽领衔主演的古装动作奇幻剧《海上丝路》在无锡水浒城正式开机，这是安以轩第一次接拍海上题材的电视剧 ；7月6日，与贺军翔、付辛博、弦子等共同主演的青春浪漫爱情偶像剧《上流俗女》首播，安以轩饰演外号养猪妹的农会超市总干事“王曼玲”；8月15日，与陈小春、刘桦、倪景阳等联袂主演的爱情喜剧片《好命先生》。
2015年7月21日，与陈紫函、蒋毅合作主演的古装传奇剧《金钗谍影》播出，安以轩饰演青春靓丽又古灵精怪的多罗慧哲郡王之女“采蝶”；12月31日，与乔振宇、郭晓婷、王伟等联袂主演的年代侦探悬疑剧《昙花梦》播出，安以轩饰演率真可爱的刑侦处警员“欧阳倩”。
2016年6月20日，与陈学冬、颖儿、经超等人共同主演的青春励志谍战剧《解密》首播，安以轩饰演虽是女儿身却拥有十足的男儿性格的女老板“沈鱼”；6月30日，参演的奇幻偶像剧《半妖倾城》播出；11月25日，与安宰贤、方中信等领衔主演的浪漫爱情电影《我是处女座》上映，安以轩出演处女座茶餐厅店长“叶小萌”，并凭借该角色获得了第8届澳门国际电影节最佳女主角提名。
2017年4月21日，与朱一龙、侯京健、郭艳等联袂主演的都市情感轻喜剧《御姐归来》开播，安以轩饰演独立、果敢的EMT国际金融财团唯一继承人“艾米尔”。2018年2月21日，参演的古装宫廷偶像剧《独孤天下》首播，安以轩在剧中饰演为保全独孤家而抛弃爱情，嫁入北周皇室的“独孤般若”。