1986年，参演首部电影作品《聊斋之瑞云》；1998年凭借电影《国歌》田汉一角提名第九届金鸡百花电影节最佳男演员。
2000年，参演反腐题材电视剧《大雪无痕》出演反一号、副市长周密，这是何政军第一次饰演反派角色。
2005年9月，与李幼斌主演的军旅题材电视剧《亮剑》在央视一套黄金档播出，何政军饰演“赵政委”，该剧以平均收视超过8点，最高收视高达11.42点，成为当年收视最高的一部戏。
2007年，在电视剧在《红颜的岁月》中出演了一位因救女心切而贪污受贿的最终成为阶下囚的“王振国”4月，联手王洛勇，再次出演军旅题材电视剧《最后的子弹》；同年，与孙淳等主演电视《沉默与谎言》，饰演贪官邢东浩。
2012年3月，参演的连奕名执导的军旅情感剧《五湖四海 [10] 》播出，何政军在剧中饰演海外归来的军医郑达志8月，担任第一男主角的电视剧《枪神传奇》在山东、湖北、四川卫视黄金档播出，何政军饰演兵工专家吴应德。
2014年3月，主演的电视剧《青果巷》在央视八台黄金档播出。
2019年10月18日，由何政军等主演的《订亲》宣布定档11月8日。