1984年1月，陈慧娴与陈乐敏、黎芷珊共同发行合辑《少女杂志》，并凭借专辑中的歌曲《逝去的诺言》走进大众的视野；8月，发行个人首张专辑《故事的感觉》；该专辑融合了流行、古典等曲风，并获得白金唱片奖；同年，获得香港电台十大中文金曲最有前途新人奖。
1985年9月，推出专辑《Priscilla》，其中主打歌《花店》让她在香港乐坛获得关注。1986年，正式加盟香港宝丽金唱片公司；同年，陈慧娴与张学友、罗美薇共同主演爱情片《痴心的我》，这也是她出演的首部电影；5月，发行粤语专辑《反叛》，并在专辑中改变歌唱路线，其中舞曲《跳舞街》获得无线电视十大劲歌金曲最受欢迎Disco歌曲。1987年2月，推出专辑《变变变》，该专辑发行后获得白金唱片奖；9月，发行粤语专辑《傻女》，收录了包括情歌《傻女的爱》、《依然爱你》在内的10首歌曲。
1988年，获得叱咤乐坛流行榜叱咤乐坛女歌手银奖；之后，在广州体育馆举办个人演唱会，成为首位在广州举行个唱的中国香港歌手；同年，发行粤语专辑《娴情》，主打歌《傻女》获得香港电台十大中文金曲奖以及无线电视十大劲歌金曲奖；此外，她还推出了粤语专辑《秋色》，该专辑发行后在中国香港的销量达到四白金，其中歌曲《人生何处不相逢》不仅入选无线电视十大劲歌金曲第四季季选，还成为其歌唱生涯的代表作品之一。
1989年7月，推出粤语专辑《永远是你的朋友》；该专辑以离别为主题，其中主打歌《千千阙歌》在华人社会获得关注，并获得十大中文金曲奖以及十大劲歌金曲奖；专辑发行后以七白金的销量成为香港地区年度销量冠军，并获得十大中文金曲IFPI全年销量最高大碟奖，而陈慧娴个人则凭借该专辑获得商业电台叱咤乐坛流行榜叱咤乐坛女歌手铜奖以及香港电台十大中文金曲IFPI大奖；8月底至9月初，于香港红磡体育馆举行6场“几时再见演唱会”；同年，在宣布告别歌坛之后，她选择赴美国留学。
1992年，陈慧娴返回香港以后录制了粤语专辑《归来吧》，发行后取得了四白金的销量成绩，其中主打歌《飘雪》被中国内地听众所熟知，另外一首歌曲《红茶馆》获得香港电台十大中文金曲奖。
1995年，陈慧娴重返歌坛，并于同年推出复出后的首张专辑《Welcome back》；该专辑发行后连续6周获得香港IFPI销量榜冠军，主打歌曲《我寂寞》获得十大中文金曲奖以及十大劲歌金曲奖；同年，获得十大中文金曲十大优秀流行歌手奖。
1996年7月，在香港红磡体育馆举行10场“雪映美白演唱会”；11月，发行粤语专辑《问题女人》，收录了包括抒情歌《奇妙旅程》、《缘了就是完》在内的10首歌曲；同年，推出专辑《心满意足》，除收录古典小品圆舞曲作品外，还融入了Exotic欧陆元素。1997年，举行两场港乐奇妙旅程演唱会；之后，在澳大利亚墨尔本举行个人演唱会；同年，宝丽金唱片公司宣布陈慧娴的唱片累计总销量超过1000万张。
1998年，在拉斯维加斯、大西洋城举行演唱会；5月，发行粤语专辑《爱恋二千小时》，收录了包括情歌《相恋300小时》、《从一而终》在内的10首歌曲；同年，在广州天河体育场举行两场个人演唱会。
2000年，陈慧娴选择淡出歌坛。2003年，重返歌坛并签约环球唱片公司；8月，推出专辑《情意结》。2004年，在加拿大举行巡回演唱会；8月，发行专辑《娴情时间》；同年，宣布退出歌坛。2007年，陈慧娴演唱的歌曲《千千阙歌》获得第7届华语音乐传媒大赏乐坛至尊经典歌曲奖。
2010年，陈慧娴复出歌坛；3月，推出国语歌曲《亚细亚》，入围第二届广州亚运歌曲并获选为“亚运歌手”；7月24日，在广州体育馆举办“娴情雪飞花”巡回演唱会；12月，发行国语单曲《雪花飞》，这首歌曲也成为其音乐生涯中的首支国语单曲。
2011年11月11日，在重庆江南体育馆举行个人演唱会；珠江台粤语歌“30年30歌“评选《千千阙歌》在36万有效投票中居第一。
2012年11月24日，在广州国际体育演艺中心举行“娴情雪飞花”演唱会，并在演唱会上演唱了《跳舞街》、《人生何处不相逢》等歌曲。
2013年4月，签约香港环球唱片公司。2014年4月，推出翻唱专辑《By Heart》。2015年，在云顶、东莞等地举行“陈慧娴Back to Priscilla 30周年演唱会”；7月18日，在广西体育中心体育馆举办陈慧娴三十周年巡回演唱会，并在演唱会上展现了歌剧、中国风、劲舞等不同类型的音乐风格；11月，推出粤语专辑《Evolve》，发行两日取得金唱片销量成绩。
2016年3月，在香港红磡体育馆举行4场“陈慧娴Priscilla-ism演唱会”；她以一曲《反叛》为演唱会揭开序幕，其后又相继演唱了《千千阙歌》、《飘雪》等代表作；5月7日，在广州举行“Priscilla-ism 2016陈慧娴中国巡回演唱会”，并将西方音乐剧元素以及百老汇的表演风格融入演唱会中。
2019年11月24日，在海口五源河体育场举行2019陈慧娴Priscilla-ism中国巡回演唱会。