2009年，陆怡璇出演的个人首部神话剧《宝莲灯前传》播出，她也就此进入演艺圈；7月，陆怡璇出演的古装神话剧《封神榜之武王伐纣》播出，她在剧中饰演了美丽善良的龙吉公主；而其出演的年代剧《金大班》也于9月播出；11月2日，陆怡璇与何政军、涓子合作出演的都市剧《错爱2》播出；随后，其出演的家庭生活剧《鸽子哨》也于中央电视台综合频道播出。
2010年，陆怡璇出演的古装神话剧《西游记》播出；8月，其主演的都市生活剧《保姆与保安》播出，她在剧中饰演的保姆苏小苗勤学好问，聪明能干；9月17日，与于清斌、王艺曈、乔若熙合作出演的电影《至爱仇人》播出；11月5日，主演的电影《末代亲王》播出，她在剧中饰演了一位温文尔雅、知书达理的姑娘叶星辰。
2011年，陆怡璇主演的古装剧《黛玉传》播出；之后，陆怡璇又主演了剧情片《秋之白华》，她在片中饰演的冯小轩聪明能干，开朗热情。
2012年7月23日，陆怡璇主演的近代传奇剧《千金》播出；此外，她参演的青春偶像剧《爱情闯进门》也在8月播出2013年，陆怡璇主演的人物传记电影《萧红》上映。2015年，陆怡璇主演的青春校园剧《红色青橄榄》播出，她在剧中饰演的欧阳慧既勇敢又可爱。
2016年，陆怡璇出演的青春网络剧《校花的贴身高手Ⅱ》播出，其在剧中饰演的冯笑笑性格不服输，且不愿吃亏。2017年11月6日，陆怡璇出演的农村励志剧《索玛花开》播出，她在剧中饰演积极向上的马海阿支。
2019年，陆怡璇搭档邱泽主演的青春情感剧《让我听懂你的语言》播出，其在剧中饰演了一个淳朴、善良的傣族女孩玉波。
2020年，陆怡璇主演的古装爱情剧《医妃难囚第二季》、《医妃难囚第三季》在爱奇艺独播，而她在剧中饰演的是一位冰雪聪慧，温柔贤淑的太医兰若溪 ；同年，她还主演了青春校园剧《少年如歌》。
2021年1月，陆怡璇空降西双版纳助阵“欢动五洲·童心飞扬”少儿春晚舞台，并在景洪市傣秀剧院参与少儿春晚的录制。