2004年，郭晓然出演轻松爱情喜剧《醋溜族》和家庭情感剧《我是农民》，正式进入娱乐圈。2005年，出演陈国军的导演的电视剧《梦回青河》，首次担任男主角祖善。2006年，出演张柏芝、潘粤明等主演的传记题材的电视剧《天涯歌女》，饰演丁树仁。
2007年，拍摄奥运题材的电影《2008》进入电影圈；同年，出演青春励志剧《毕业生》，担任男主角伍麦。2009年，在惊悚恐怖电影《惊天动地》里再次扮演一名大学生梁喆，同年出演爱情剧《今生欠你一个拥抱》。
2010年2月，郭晓然与贡米主演的古装喜剧电影《我容易吗》上映；同年10月，与霍思燕主演的大学生情感纠纷题材的恐怖电影《迷城》上映，郭晓然担任男一号赵坡并凭借该片获得第十三届上海国际电影节传媒推荐大奖最佳新人奖。
2011年10月，郭晓然与何可人主演的惊悚电影《床下有人》上映，郭晓然再次担任男主角况宇；同年，与宁静、卢奇合作出演《四川往事》题材的近代传奇剧《四川往事之有多少爱可以重来》并客串出演电视剧《五月花开》。
2013年，担任真爱日浪漫爱情电影《201314》男主角温小固；同年，参演都市时尚情感剧《爱的多米诺》。2014年3月，参演胡歌、王凯主演的古装电视剧《琅琊榜》饰演心思细腻、为人正直的言豫津，该剧于2015年暑期档播出。
2015年，参演丁墨同名小说改编网剧《他来了请闭眼》，饰演一位香港高级警官梁凯文；同年，与郭涛合作出演的电视剧《温州两家人》，饰演职场新人秘书娄新宝一角，该剧在央视播出；同年9月，参演由阿耐同名小说改编，孔笙指导的电视剧《欢乐颂》饰演花花公子曲连杰，该剧于2016年4月18日首播。
2016年，出演古装青春偶像剧《重耳传》，饰演具有“举贤荐才无间忌，赵氏忠魂凛乾坤”之称的晋国将军赵衰；同年9月，参与《欢乐颂2》的拍摄，在剧中继续饰演曲连杰。