2003年10月，吴昕开始担任大连电视台《时尚十分》栏目的兼职主持人，直到参加湖南卫视“闪亮新主播”比赛前夕。
2005年8月，在家中放暑假的吴昕每晚都会准时与父母守着电视机观看“超级女声”比赛。临近大赛尾声，湖南卫视插播了一条“闪亮新主播”主持人大赛的预告花絮，全国共设置了四大赛区，沈阳刚好是其中之一。吴昕无意中表达了自己想去报名的想法，母亲答应了。
2006年1月21日，“闪亮新主播”总决赛落下帷幕，亚军获得者吴昕签约湖南卫视，并与何炅、李维嘉、谢娜、杜海涛一起主持娱乐综艺节目《快乐大本营》。
在2009年7月播出的原创室内情景剧《校园恰恰恰》中，吴昕饰演了一个小角色。
2010年1月24日，吴昕担任《我是大美人》流动嘉宾，随后成为常驻嘉宾及主持人。9月，吴昕所在主持团“快乐家族”的发布首张专辑《快乐你懂的》。
2013年1月，吴昕出演的《快乐到家》在中国上映。电视剧《落跑甜心》于2013年2月17日播出，吴昕饰演“方莉”。2013年3月7日，花明执导电影《爱神》上映，吴昕饰演“茜茜”。
2015年，吴昕加盟电视剧《左耳》饰演学姐琳，参与真人秀《极速前进第二季》并获得冠军。
2016年7月，参与明星跨界时尚真人秀《我的新衣》。
2017年1月，成长类恋爱脱口秀《爱in思谈》在上海举行发布会，节目主持人李维嘉和吴昕共同亮相发布会，该节目是两人的首档网综节目 。
2019年7月，加盟腾讯视频脱口秀竞技节目《脱口秀大会第二季》，与于谦、李诞共同组成“领笑团”。10月24日，加盟的《明星大侦探第五季》公布定档11月8日。11月30日，以嘉宾身份加盟喜剧脱口秀节目《吐槽大会第四季》。