2000年，吴克群因参加MTV台歌唱选秀节目《新声斗阵赛》的比赛，而受到音乐制作人姚谦的赏识，从而签约维京音乐，成为旗下签约艺人；之后，与江美琪一同为电影《夜奔》演唱插曲《细数》；同年11月23日，推出首张个人音乐专辑《一个人的Tomorrow》，收录了包括《一直没发现》、《什么态度》等在内的11首歌曲。
2001年，与吴辰君、吴建豪、顾安茹合作主演青春校园偶像剧《蜜桃女孩》，在剧中饰演为人正直的男二号东寺森一矢，这是他的首部电视剧作品。
2004年11月，推出第二张个人音乐专辑《吴克群》，收录了包括《学不会》、《先生你哪位》等在内的10首歌曲，这也是他的首张个人全创作专辑。
2005年，吴克群签约种子音乐；同年10月，推出第三张个人音乐专辑《大顽家》，收录了包括《大舌头》、《泛泛之辈》等在内的11首歌曲；之后，获得“第五届全球华语歌曲排行榜”最受欢迎创作歌手奖；同年，客串寇乃馨、宋少卿、谢祖武主演的情景喜剧《大熊医师家》。
2006年5月，凭借专辑《大顽家》入围“第17届金曲奖”最佳国语男歌手奖 ；同年，为江美琪创作歌曲《爱哭鬼》；9月2日，获得MTV封神榜音乐奖TOP 20人气歌手奖 ；同年10月，推出第四张个人音乐专辑《将军令》，收录了包括《男佣》、《明天过后》等在内的11首歌曲。
2007年5月，推出个人单曲《老子说》；同年，为许茹芸、阿穆隆创作歌曲《男人女人》，收录了于许茹芸的专辑《北纬66度》中。
2008年3月14日，推出第五张个人音乐专辑《为你写诗》，收录了包括《牵牵牵手》、《什么东西》等在内的10首歌曲；同年4月19日，在上海举行专辑《为你写诗》的签唱会；10月，推出首张个人精选辑《Magi-K 新歌 精选》。
2009年4月，为动画片《马兰花》演唱主题曲《爱是力量》、《住在心里面》；之后，出席“第12届上海国际电影节”，并演唱歌曲《爱是力量》；同年5月，推出个人原创单曲《把心拉近》；同年8月26日，在广东深圳体育馆举办了“七夕之夜 K歌情人演唱会”，这也是他的首场个人售票演唱会。
2010年3月，推出首张个人数字翻唱专辑《寄生》，收录了包括《爱之深责之切》、《爱不简单》等在内的10首歌曲；同年，为萧亚轩创作歌曲《错的人》；同年10月，推出第六张个人音乐专辑《爱我恨我》，收录了包括《住在心里面》、《没关系》等在内的14首歌曲。
2011年1月，获得“第一届全球流行音乐金榜”绝对星态度艺人奖、年度卓越表现奖；同年4月，为网络游戏《星辰变》演唱同名主题曲；之后，为张栋梁创作歌曲《被幸福追着跑》；同年，与李佳颖、吴映洁、凤小岳合作主演浪漫爱情喜剧《料理情人梦》，在剧中饰演个性随和且乐于助人的男主角傅永乐。
2012年1月12日，获得“第六届星光大典”港台地区年度男歌手奖；同年7月28日，推出第七张个人音乐专辑《寂寞来了怎么办》，收录了包括《全部都给你》、《胡闹》等在内的12首歌曲，而庆功改版专辑则额外附赠了包括《星辰变》等在内的4首歌曲；同年，参加CCTV-1歌唱类节目《梦想合唱团第二季》，并获得总冠军及中央电视台蛇年春节联欢晚会的邀请函。
2013年，为钟欣桐创作歌曲《回家以后》；同年10月，推出首支个人台语单曲《冰的啦》。
2014年3月7日，其主演的爱情电影《脱轨时代》上映，在片中饰演绅士、英俊又幽默的富二代康少；同年7月，签约华纳唱片；同年，为张韶涵创作歌曲《讨好》；同年12月，获得“第11届全球华语歌曲排行榜”最受欢迎男歌手奖。
2015年4月10日，推出第八张个人音乐专辑《数星星的人》，收录了包括《你是我的星球》、《不会痛的不叫爱情》等在内的10首歌曲，整张专辑涵盖了英式摇滚、爵士、情歌、电子、民谣等多种风格；同年7月11日，在北京展览馆剧场举行“巅峰尊享会”；同年8月，担任安徽卫视养成类综艺节目《星动亚洲》的评委；同年12月5日，参加“第九届音乐盛典咪咕汇”。
2016年4月，作为嘉宾参加浙江卫视养成类综艺节目《蜜蜂少女队》的录制；同年4月27日，凭借歌曲《你是我的星球》获得“MusicRadio中国TOP排行榜”最佳创作奖、年度三十大金曲；同年5月20日，与宋智孝、吕良伟、温碧霞主演的青春励志电影《708090之深圳恋歌》上映，在片中饰演叛逆且自我的李明哲；同年5月29日，助阵“亚洲音乐节”；同年7月，参加山东卫视游戏互动公益节目《拜托拿稳》的录制；同年9月，担任芒果TV选秀娱乐节目《超级女声》总决赛的评委；之后，与李雨共同创作歌曲《山东丫头》；同年，为刘明湘创作歌曲《我不要再比了》；同年12月30日，推出第九张个人音乐专辑《人生超幽默》，收录了包括《孤独是会上瘾的》、《鬼来电》等在内的10首歌曲。
2017年7月20日，获得MTV全球华语音乐盛典最佳创作歌手奖、最佳全能偶像奖。