2000年，李依晓代表学校赴德国出演京剧《夜莺》；2001年，出演黄健中执导的民国爱情剧《红楼丫头》，在剧中饰演王熙凤的陪房丫头芳官，而这也是她的首部影视剧作品；同年，与李宏图、王蓉蓉合作出演京剧《蔡文姬》。
2003年，在情感剧《人生几度秋凉》中，饰演活泼靓丽、性情开朗的富格格；同年，出演高晓松执导的军旅题材剧《我心飞翔》，饰演钱伟的妹妹钱晓露；2004年11月，出演陈燕民执导的古装传奇剧《无字碑歌》；同年，与张国立、王刚合作出演古装喜剧《铁齿铜牙纪晓岚第三部》，饰演说书姑娘红莲。
2005年，出演程生生执导的家庭伦理剧《长大不容易》，饰演台商的二奶艾贝贝；随后，出演李世民执导的古装武侠剧《马鸣风萧萧》。2006年，出演张国庆执导的古装传奇剧《北魏冯太后》；2007年2月，在功夫喜剧《武十郎》中，饰演狮王的女儿尚喜；4月，在民国爱情剧《新上海滩》中，饰演古灵精怪的汪月琪；11月，为电视剧《宽恕》录制主题曲《追逐》 ；随后，在家庭伦理剧《家风》中，饰演乖巧、善解人意的杨锦裳；与此同时，她还与邓超、孙俪合作出演了年代爱情剧《甜蜜蜜》，并在剧中饰演纯真执着的白莎莎。
2008年，出演袁英明执导的商战剧《抢滩大上海》，饰演张晓康的爱人林菲雁；8月，主演高希希执导的年代抗战剧《狙击手》，饰演八路军女侦察兵九儿，并演唱了该剧的主题曲《当年那首歌》，而李依晓在拍摄《狙击手》时，恰巧和王文杰执导的《孔雀东南飞》在同一个拍摄地，于是她在《孔雀东南飞》中客串了孙怀的妻子；随后，她还出演了王文杰执导的年代情感剧《北方有佳人》，并在剧中饰演坚韧顽强的京剧名伶寄萍；10月，与王志文、许晴合作出演都市伦理剧《宽恕》，饰演因错综复杂的误会而心怀仇恨的沈卉同年，还出演了高希希执导的年代抗战剧《光荣岁月》 。
2009年8月，出演晋商题材电影《白银帝国》，饰演康老爷的儿媳妇四娘；8月，在励志爱情剧《今生欠你一个拥抱》中，饰演吴大龙的妹妹吴燕 ；11月，搭档许晴主演都市爱情剧《美丽的鲜花在开放》，饰演敢爱敢恨的石燕。
2010年，与杜淳、车晓合作出演年代抗战剧《南下》，饰演有情有义的玉秀；3月，出演刘镇伟执导的爱情喜剧片《越光宝盒》，在片中饰演温柔贤惠的阿斗母；5月，与陈建斌、倪大红合作主演古装传奇剧《三国》，在剧中饰演卧底静姝；6月，与林心如、于滨合作主演都市悬疑剧《独家披露》，饰演善良坚强的沈红叶；7月，在年代谍战剧《圣堂风云》中，饰演民国警花宋晓荷，并演唱该剧插曲《花容失色》；11月，搭档张嘉倪主演悬疑情感剧《母亲心》，饰演假公主梁雅致。
2011年，在古装神话喜剧《天地姻缘七仙女》中，饰演为爱情至死不渝的小龙女；3月，搭档王毅主演励志爱情片《我的少女时代》， 饰演残疾女孩方丹，该片荣获第十八届北京大学生电影节组委会奖；4月，与邵兵、沙溢合作出演年代战争剧《血战长空》，在剧中饰演国民党情报处马昕蓝；7月，在家庭伦理剧《天下人家》中，饰演大学生庞溪；8月，主演近代革命题材剧《战地花开》，在剧中饰演地下党周静波。
2012年7月，主演都市爱情剧《非嫁不可》，饰演大龄剩女杨小沫；12月，与陈道明、何润东合作主演古装传奇剧《楚汉传奇》，饰演随项羽四处征战的虞姬。2013年3月，主演革命题材剧《大江东去》，饰演经历多次革命洗礼的秦文昭；5月，出演古装励志剧《陆贞传奇》，在剧中饰演气质典雅的北齐长公主高湘；随后，主演古装爱情剧《新洛神》，在剧中饰演传奇女子甄宓。
2014年，与何晟铭、朱丹合作出演都市医疗剧《爱的妇产科》，在剧中饰演傲娇的明星林一菲；6月，搭档何晟铭主演古装偶像剧《半为苍生半美人》，饰演富家女明心；10月，凭借《楚汉传奇》荣获第一届中国横店影视文荣奖最佳女主角奖。
2015年，搭档陈键锋主演古装魔幻剧《封神英雄》，分别饰演了苏妲己、胡仙儿、芙蓉公主三个角色 ；5月，在军旅题材剧《沙海老兵》中，饰演性格火辣的女兵文清；8月，主演民国传奇剧《家国恩仇记》，饰演富商米万林的女儿米恋；11月，与李进荣、海陆合作出演家庭伦理剧《家和万事兴》，饰演苦情妈妈张映雪，并演唱片尾曲《突然间我很爱你》。
2016年2月，在古装武侠剧《新萧十一郎》中，饰演聪明率真，风情万种的风四娘；5月，出演近代传奇剧《客家风云》，饰演客家女竹烟；11月，客串的古装传奇剧《锦绣未央》播出，她在剧中饰演真正的李未央；12月，与胡冰卿、安以轩合作出演古装传奇剧《独孤天下》，在剧中饰演独孤家四女儿曼陀。
2017年1月，在古装武侠剧《射雕英雄传》中，饰演外貌秀丽，冰雪聪明的冯蘅5月，与王耀庆、潘之琳合作主演都市情感剧《职场是个技术活》，饰演性格开朗，重情重义的演员徐飞飞；6月，与任重、童蕾合作主演年代史诗剧《宣武门》，饰演温柔善良又倔强刚强的中国传统女性吴秀珍；随后，出演张开宙执导的古装传奇爱情剧《知否？知否？应是绿肥红瘦》，在剧中饰演外表可怜柔弱、实则心机颇深的朱曼娘；同年，她还特别出演了贾乃亮、陈意涵主演的都市情感剧《爱在星空下》。
2018年6月18日，参演的古装女性励志剧《扶摇》播出，在剧中饰演太渊裴郡主裴媛。